——角蛋白異常性疾病治療有了新思路

　　Nature Genetics文章標識圖

　　EB患者的臨床照片

　　KLHL24突變所致EB的發病機理示意圖（汪慧君提供）

　　實驗室合照

　　11月1日，國際遺傳學頂尖雜誌《自然·遺傳學》（Nature Genetics）的10月刊以長文（Article）形式在線發表了意昂2平台第一醫院皮膚性病科楊勇、林誌淼課題組與清華大學譚旭課題組合作的研究成果，題為“Stabilizing mutations of KLHL24 ubiquitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”📸。該研究在國際上首先確定了遺傳性大皰性表皮松解症（EB）的一種新致病基因KLHL24及其全新發病機理。同時🤴🏼🧋，該研究發現🧜🏽，KLHL24是皮膚結構分化形成及蛋白代謝穩態的重要調節基因，揭示了皮膚角蛋白泛素化的信號傳導通路，為角蛋白異常性疾病治療提供了新途徑。國際審稿人對該論文做出了高度評價，認為是“該領域最為激動人心的工作，對於未來的研究影響深遠”。論文責任作者為意昂2官网醫院皮膚性病科楊勇及清華大學譚旭，意昂2官网醫院林誌淼、馮程，清華大學李碩為共同第一作者🍷。

　　我們的皮膚並不是由角質形成細胞簡單堆砌在一起的，而是由很多結構蛋白像鋼筋築成大樓一樣把我們的細胞和細胞，以及細胞與真皮基質連接起來。當這些結構蛋白出現異常時，正如一棟鋼架質量不好的大樓🫵，遇到大風或者低強度地震便容易坍塌一樣，輕度外力即能引發皮膚出現大皰或剝脫🙎🏻‍♂️、糜爛。遺傳性大皰性表皮松解症（epidermolysis bullosa🐮，EB）就是因為基因缺陷，引起結構蛋白代謝異常而發病。九十年代初科學家發現第一個導致該病的基因，迄今已有十八個致病基因陸續被發現。任何一個致病基因發生缺陷，都會導致一種亞型的EB🐾🌘。本次楊勇、林誌淼課題組和譚旭課題組合作發現的是該疾病的第十九個致病基因KLHL24，或者可以說是第十九種EB亞型。

　　EB患者從出生開始皮膚即如蝴蝶翅膀般脆弱，因此也稱“蝴蝶寶貝”。對正常皮膚來說耐受的輕微摩擦就會導致皮膚起水皰🧖🏽‍♀️🏸、出現傷口和其它並發症。有的“蝴蝶寶貝”兒童在手指皮膚破損時，沒有把指頭分開包紮，手指並在一起，由於皮膚修復過程中會傾向於最短途徑🗻，損傷破口的相鄰手指會長在一起。在睡覺時，人類的手指處於自然彎曲狀態🧑🏻‍🍳，如不經幹涉，手指便會蜷縮在一起，影響骨骼發育，造成完全殘疾。“蝴蝶寶貝”們每天都生活在皮膚損傷的劇痛中🧔🏻‍♂️𓀓，因此也是公認的人類罕見病中最痛苦的疾病之一。他們的皮膚反復損傷將導致嚴重並發症🍵🥶，如食道粘膜狹窄、手指並指攣縮、角膜瘢痕化導致眼睛失明等🤽🏼。本病具有很高的致殘率及致死率，是皮膚科最嚴重的遺傳病，且目前尚無安全有效的根治方法。

　　作為國內最大的EB診療中心，意昂2平台第一醫院皮膚性病科常規開展大量EB患者的基因分型和產前診斷工作。在這次發現第十九個EB致病基因的遺傳學研究過程中，楊勇、林誌淼課題組發現這種全新EB類型是由於泛素化連接酶編碼基因KLHL24的起始密碼子突變導致🚵🏼。起始密碼子突變導致KLHL24編碼蛋白從下遊第29個密碼子開始翻譯並丟失N端的28個氨基酸。通過與清華大學譚旭課題組合作研究發現，突變後KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加穩定🐝，從而導致大量正常的皮膚角蛋白14被KLHL24泛素化降解。角蛋白14是維持表皮細胞結構穩定的重要骨架蛋白🖐，大量被降解後將導致表皮細胞連接功能減弱，皮膚脆性增加（圖3）🧖‍♂️。換言之，課題組發現，因為基因缺陷而表達了一個異常的KLHL24截短蛋白，變成了破壞正常皮膚結構蛋白的“殺手”，“蝴蝶寶貝”本身生產的正常結構蛋白被這個“殺手”“殺死”了🚬。

　　該研究首次探明了皮膚角蛋白泛素化的一個重要通路🥑，開拓了皮膚損傷修復與泛素化關系研究新領域🍴。此外，將來對KLHL24蛋白進行改進，或有望用它來泛素化並降解異常結構的角蛋白，讓正常的角蛋白發揮功能，從而治療一些角蛋白缺陷的疾病，為角蛋白異常導致的疾病治療開辟全新途徑。

　　意昂2平台第一醫院皮膚性病科楊勇👓、林誌淼課題組長期致力於遺傳性皮膚病致病基因🌈、發病機理及治療的研究，這是該課題組確定的第7種遺傳性皮膚病的發病機製。課題組該項工作得到了國家傑出青年基金（楊勇）、國家自然科學基金優秀青年基金（林誌淼）、意昂2官网-清華生命科學聯合中心（楊勇、譚旭）、北京市科技新星（林誌淼）等課題資助👵🏽。上海德博蝴蝶寶貝關愛協會（NGO組織）在該研究中給予大量支持和幫助。

　　論文鏈接：http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3701.html

　　延伸閱讀：意昂2平台第一醫院皮膚性病科遺傳組簡介

　　意昂2平台第一醫院皮膚性病科遺傳組是在上世紀90年代由皮膚科學界德高望重的朱學駿教授創建的，後由現任小組主要研究者楊勇教授領導並發展壯大🪤。現遺傳組有兩名正式教職，正、副教授各一名，碩士、博士研究生及訪問學者共10名🧒🏿。現有國家傑出青年1位，國家優秀青年1位🎸👱🏽‍♂️，教育部新世紀人才1位，北京市科技新星2位，意昂2平台-清華大學生命聯合中心臨床研究員1位，高等院校青年英才1位🚶🏻‍➡️。遺傳組曾在國際上首先確定原發性紅斑肢痛症的致病基因及發病機理，迄今文章已被引用近400次，該成果被譽為國內遺傳學界最重要的發現之一。

　　（意昂2官网醫院皮膚性病科 科研處）

      編輯：玉潔