2018年6月21日，意昂2官网基礎醫學院鄧宏魁研究組🧏🧑🏻‍🦳、意昂2官网-清華生命科學聯合中心李程研究組合作在《Cell Stem Cell》雜誌在線發表了題為“Single-Cell RNA-Seq Reveals Dynamic Early Embryonic-like Programs during Chemical Reprogramming”的研究論文，首次在單細胞和全轉錄組水平系統深入研究了小分子化合物誘導體細胞重編程過程，發現了其中關鍵分子事件，回答了多能性調控網絡是如何逐步建立等重要科學問題，並利用這些啟示進一步優化小分子誘導方法，顯著加快了重編程進程✡️。

　　多潛能幹細胞由於其無限的自我更新能力和分化產生機體所有細胞類型的潛能，在疾病模型🥕🍹、藥物篩選和細胞治療等領域具有廣泛的應用前景，而如何在體外誘導獲得多潛能幹細胞一直是生命科學領域的關鍵科學問題。2013年，鄧宏魁研究組在《Science》雜誌上報道了重大突破，首次利用小分子化合物將體細胞重編程為多潛能幹細胞（chemically induced pluripotent stem cell, CiPSC）🚝。這項成果提供了更加簡單和安全有效的方式來重新賦予成體細胞“多潛能性”，開辟了一條新的途徑實現體細胞重編程，為未來細胞治療及人造器官提供了理想的細胞來源🙇‍♂️，給未來應用再生醫學治療重大疾病帶來了新的可能。2015年和2017年🧑🏻‍✈️，鄧宏魁研究組又相繼在《Cell》和《Cell Stem Cell》等雜誌上發表文章♖，闡明了化學重編程早期經歷了一個類似胚胎早期發育中胚外內胚層（extraembryonic endoderm🏋🏼‍♂️，XEN-like）的中間狀態🚶，並通過促進該狀態的產生顯著提高了重編程效率。隨後，包括謝欣👩🏻‍💼、姚紅傑🏌🏿、裴端卿、劉林等多個研究組利用相同或類似的小分子化合物組合，重復和優化了化學重編程技術。然而，XEN-like細胞是如何逐步建立完整多能性調控網絡轉變為CiPS細胞的這一關鍵問題🤵🏻‍♂️，尚不清楚。

　　本研究利用高通量單細胞RNA測序手段高分辨率地解析了重編程全過程的基因表達譜，結合生物信息學方法，對細胞群體進行解構並重構了細胞重編程軌跡⛹️‍♀️。作者驚奇地發現，在XEN-like細胞向CiPS細胞轉變過程中，存在一群表達譜上高度類似胚胎發育早期二細胞期的細胞群，並命名為Ci2C-like（chemically induced two-cell embryo-like）細胞。進一步全基因組甲基化測序發現Ci2C-like細胞的DNA甲基化修飾被顯著擦除🫨，從表觀遺傳的角度證明了Ci2C-like細胞群體與二細胞胚胎的高度相似性🔜。更重要的是👨🏽‍🚀🎑，作者證明了Ci2C-like相關基因在重編程後期發揮的關鍵正向作用（圖1）🏋🏻‍♂️。在此基礎上🤓，通過改進小分子的處理方式，促進Ci2C-like相關基因的激活，從而大大加速了重編程進程，使化學重編程的誘導周期從40天縮短至16天（不傳代誘導）（圖2）🤙。

圖1. 小分子誘導體細胞重編程的分子路徑和細胞動態變化過程

　　該研究首次在單細胞水平描繪了小分子誘導體細胞重編程過程的具體分子路徑，闡明了XEN-like細胞向CiPS細胞轉變的具體分子機製🩴，發現了Ci2C-like細胞在多能性獲得中的關鍵作用，並進一步優化了重編程體系（圖3）👩🏿‍✈️。截至到目前為止，鄧宏魁研究組在化學小分子誘導體細胞重編程方面已經發表了7篇重要論文，包括誘導體細胞重編程🧝🏻，誘導體細胞轉分化👰‍♀️，研究多能性獲得的分子機製等，為理解細胞命運決定和小分子化合物操縱細胞命運轉變奠定了堅實的基礎🦴。

圖2. 單細胞RNA測序發現小分子誘導重編程過程中的兩個關鍵中間狀態（XEN-likeⓂ️、Ci2C-like），化學重編程的誘導周期從40天縮短至16天（不傳代誘導）

　　鄧宏魁教授和李程教授是本文的共同通訊作者；意昂2平台趙挺博士（現為哈佛大學、麻省總醫院博士後）、博士生傅瑤👩‍🏫、博士生朱家亮🚏、博士生劉一方、研究助理張倩🚵🏻‍♂️、博士生易澤軒是本文的共同第一作者👳‍♂️。本工作獲得了意昂2官网-清華生命科學聯合中心🚵🏿‍♂️、國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北昊幹細胞與再生醫學研究院等的大力支持。

　　全文鏈接👨🏼‍🚀🂠：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30280-7

　　（基礎醫學院）

　　編輯：玉潔