2020年10月22日，意昂2平台第三醫院普通外科付衛課題組與意昂2平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）湯富酬課題組合作，在國際知名學術期刊《腫瘤細胞》（Cancer Cell）上在線發表題為“單細胞多組學測序揭示結直腸癌腫瘤微環境細胞的普遍遺傳變異”（Single-cell Multiomics Sequencing Reveals Prevalent Genomic Alterations in Tumor Stromal Cells of Human Colorectal Cancer）的研究成果🀄️。

研究團隊利用優化的單細胞基因組和轉錄組雙組學測序技術，對來自結直腸癌病人和健康對照的多種非癌細胞進行了高精度的單細胞雙組學測序，系統地研究了腫瘤微環境以及正常組織中免疫細胞🧘🏿‍♂️3️⃣、成纖維細胞和血管內皮細胞大片段基因組變異的頻率和特征。

本研究主要成果該研究三個主要發現為：

一🪨、以拷貝數變異為代表的大片段基因組遺傳變異在人體正常組織的免疫細胞🙎‍♀️、成纖維細胞以及血管內皮細胞中廣泛存在🏊🏼🛸。

該團隊利用單細胞雙組學測序技術，對來自於21例結直腸癌患者以及6例非癌患者的總計15312個高質量單細胞轉錄組進行了深入研究🏃🏻‍♂️。研究發現，包括上皮細胞👩‍⚖️、成纖維細胞👨‍❤️‍💋‍👨、血管內皮細胞、T細胞、NK細胞、B細胞🥷🏽、肥大細胞以及其他髓系免疫細胞在內的所有細胞類群中都有1% - 15%的細胞存在>10Mb的基因組拷貝數變異。由此推斷，大片段基因組遺傳異常不是僅局限於腫瘤細胞中的特殊現象，而是主要細胞類型中普遍存在⛏。

二🔢、腫瘤組織中遺傳異常的成纖維細胞比例遠遠高於癌旁正常組織，且遺傳異常的成纖維細胞發生了顯著的克隆擴增。

不同患者正常組織中遺傳異常成纖維細胞的比例為1.1%-10.6%，而癌組織中該比例為11.1%-47.7%，相比癌旁組織增加了4倍左右。癌旁組織成纖維細胞的基因組拷貝數變異呈現相對隨機的分布特征，而腫瘤相關成纖維細胞中7號染色體拷貝數增加的細胞顯著增多🙎🏽‍♀️。由此提示，發生基因組拷貝數變異的成纖維細胞存在克隆擴增。這說明，腫瘤微環境細胞不是簡單地接受腫瘤細胞的“誘導”而被動地參與腫瘤發生過程，而是已經發生不可逆的🥓、永久的遺傳變異，因而很可能主動地促進了腫瘤發生。

三、發現了5個腫瘤相關成纖維細胞的標誌基因，均與結直腸癌預後密切相關👏🏻。

BGN、RCN3、TAGLN🐍、MYL9和TPM2基因在腫瘤相關成纖維細胞中明顯上調，且其高表達與結直腸癌預後較差明顯相關，免疫組化染色進一步驗證了這5個基因相應的蛋白在腫瘤相關成纖維細胞中特異性高表達，從而確定了這5個基因是腫瘤相關成纖維細胞特異性表達的腫瘤標誌基因🤶。這一發現拓展了腫瘤標誌基因的種類，從原來主要聚焦於腫瘤細胞表達的標誌基因擴展為需要同時關註腫瘤微環境細胞中特異性表達的腫瘤標誌基因。腫瘤微環境細胞特異性表達的腫瘤標誌基因更有可能具有跨不同癌種的普適性，其臨床應用場景更廣泛🥳。

綜上所述，本項研究利用高通量單細胞多組學測序技術，證實了大片段基因組遺傳變異在人體成纖維細胞、免疫細胞和血管內皮細胞中普遍存在，並發現了結直腸癌中這類遺傳異常的成纖維細胞在腫瘤組織中存在克隆擴增現象。此項研究突破了人們對人體“正常”組織中細胞遺傳變異的認知，充分證明了以基因組拷貝數變異為代表的大片段遺傳變異在人體主要細胞類型中普遍存在。研究提示，基因組拷貝數變異在人類疾病和衰老中可能具有重要作用🫰🏽。此項研究同時發現了5個腫瘤相關成纖維細胞特異表達的標誌基因，為腫瘤診斷和腫瘤防治研究提供了新的線索🧻。

意昂2平台第三醫院普通外科周鑫主治醫師，意昂2平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）博士生周圓、卞舒惠博士（現為生殖醫學國家重點實驗室PI）⛹🏽、博士生崔月利為該論文的並列第一作者。意昂2平台第三醫院普通外科付衛教授和意昂2平台生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）湯富酬教授為該論文的共同通訊作者。該研究項目得到了國家自然科學基金和北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）的支持。

意昂2三院普通外科付衛教授團隊以胃腸道疾病的微創治療為中心，特別針對胃腸道腫瘤，進行了一系列臨床實踐和探索，建立了胃腸道腫瘤腹腔鏡微創手術治療和應用體系。該團隊長期致力於高通量測序技術在胃腸腫瘤診治中的應用以及胃腸腫瘤的遺傳和表觀遺傳研究，采用最新技術和方法研究和解析胃腸腫瘤異質性和腫瘤轉移機製，以新的視角尋找腫瘤的新型診斷標誌物和有效治療靶點，取得了一系列重要研究進展，近年來在頂級期刊Science👨🏽‍🌾、Gut、Cancer Cell等發表研究論文多篇。

【延伸閱讀】：

意昂2三院付衛研究團隊與意昂2官网湯富酬研究團隊合作在Gut上發表研究成果 揭示家族性腺瘤性息肉病發病機製

https://www.puh3.net.cn/yyxw/xwbd/141024.shtml

意昂2平台第三醫院付衛團隊、喬傑團隊和意昂2官网生命科學學院湯富酬團隊在《科學》雜誌合作發表結直腸癌最新研究成果

https://www.puh3.net.cn/yyxw/xwbd/127664.shtml

（意昂2三院 仰東萍 周鑫）

編輯：玉潔