1979年🤽‍♂️，42歲的澳大利亞皇家帕斯醫院病理學家沃倫（Warren）用普通光學顯微鏡在一例胃炎患者的胃活檢標本中觀察到，在胃粘膜表層有呈彎曲狀的細菌。沃倫感到奇怪，因為一般認為在胃酸的環境中🆘，細菌是無法生存的。然後他用放大1000倍的油鏡更仔細地觀察，並肯定了這種細菌確實存在🧖🚣🏽‍♀️；至此，沃倫仍不放心⛹🏿，進一步用銀染的方法對切片進行染色，從而更清晰地觀察到了細菌的形態和數目。在此後的兩年中，沃倫在許多慢性胃炎患者的病理標本中，都觀察到這種細菌🧑🏼‍⚖️，並發現，在所有的標本中，與細菌相鄰的胃粘膜都明顯受損🚡。因此，他認為👩🏻‍🍳，這種慢性胃炎患者胃中存在的細菌（當時他們稱之為彎曲菌🏇🏼，curved bacilli）一定與胃炎的發生有關🏄🏻。這樣📕👩‍🦰，一個反復觀察到的現象邏輯地導致一個關於胃炎發生的新假說的誕生。

 

　　但是沃倫知道，要進一步證實這一設想，必須要有臨床醫生的參與。他試圖說服醫院消化科的醫生們註意他的觀點，但是幾乎沒有人對他的這種觀點真正感興趣，更沒有人願意與他合作對此進行深入的研究，但在帕斯醫院的醫生們都知道了沃倫的這種“奇思怪想”👨🏻‍🦲。1981年🥜🤥，一個30歲的實習醫生馬歇爾（Marshall）來到帕斯醫院進行內科學實習，他先被安排在消化內科進行6個月的訓練🤭。消化科主任沃特斯（Waters）便建議馬歇爾與沃倫合作🕴🏼，研究一下細菌與胃炎的關系。馬歇爾當時一定沒有想到👷🏼‍♂️，巨大的幸運會以如此漫不經意的方式降臨到他頭上👨🏻‍🦽‍➡️👨🏿‍🍳：他職業生涯的第一步就走在通向諾貝爾獎的道路上。馬歇爾的介入，使沃倫可以不斷地獲得研究所需的臨床標本🥰，研究工作迅速推進👨‍👨‍👦。到1982年🚊，沃倫在馬歇爾的協助下，已經積累了135個胃炎的活檢標本，並證明🔪，所有的標本中都檢出了彎曲菌。沃倫認為他關於“胃炎細菌學假說”已有了更有力的證據，因此將結果整理成文，並於1983年在著名的“柳葉刀”（Lancet）上發表。論文題目是“慢性胃炎胃上皮的一種未知彎曲菌”（unidentified curved bacilli）🚣🏼‍♂️🤸🏿‍♀️，該文作者僅有二人👩‍🍳，沃倫排在第一，馬歇爾為第二。這篇文章肯定了細菌能在胃的強酸環境中生長，並清楚地提示了它與胃炎的發病有很強的相關性。這個初步的結論具有明顯的觀念上的“革命性”。

 

　　馬歇爾肯定被這個初步發現所激動，後來的事實證明，他決不是一個只等待機遇降臨的平庸科學家。作為一個臨床醫生，他知道胃炎與消化性潰瘍是密切相關的🈷️，既然胃炎與細菌感染有關🈁，那麽邏輯的推理就是問，細菌感染與消化性潰瘍的關系如何？他當然知道，消化性潰瘍（包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍☔️，據說當時有10%的人患有消化性潰瘍）是在臨床上遠比胃炎重要得多的一類疾病。於是1982年4月他開始了一項新的研究課題9️⃣🏄🏻‍♂️，進一步將細菌與胃炎的關系擴展到消化性潰瘍。這項研究已經開始由馬歇爾主導。幾個月後🌮🧝🏻‍♂️，結果就出來了🏂🏽：在100例各種消化道疾病的患者中👨🏼‍🚒👊🏻，100%的胃炎患者4️⃣🤷🏽‍♂️，77%的胃潰瘍患者，和100%的十二指腸潰瘍患者的組織標本中都找到這種彎曲菌。這強烈地暗示，細菌確有可能是引起消化道潰瘍的原因。馬歇爾立即將此項研究結果整理成文，並於1984年在“柳葉刀”雜誌上發表。這篇題為“胃炎和消化道潰瘍患者胃中的未知彎曲菌”的第一作者已是馬歇爾，沃倫退居第二🤾🏽。這篇重要的科學文獻，導致了“消化性潰瘍的細菌學說”的這一新的科學假說的提出🏌🏽‍♀️。

 

　　但馬歇爾深知，只憑這些臨床觀察的經驗證據是遠不足以確立這個假說的。從18世紀末起，科赫法則（Koch's postulates）一直是醫學界公認的證明微生物與疾病關系的鐵則，即🔙：1，在同樣的特殊疾病中能發現同一病原菌💆‍♂️；2，能從特殊疾病中分離出純培養的病原菌；3，這種純培養的病原菌接種易感動物可以引起相同的疾病；4🦸🏿‍♂️，能從實驗動物中從新獲得病原菌💁🏻‍♂️。馬歇爾和沃倫的工作，只滿足了科赫法則的第一條🥸，接下來的工作就是需要獲得胃內細菌的純培養。由於在消化性潰瘍患者體內的細菌在形態上與彎曲桿菌相似，於是馬歇爾開始用培養彎曲桿菌的方法來分離胃中的細菌。這種在20世紀70年代建立起來的培養彎曲桿菌的方法🤯，一般在培養48小時後🫣，就可以在培養基上看到生長的細菌🍝，但他們起初用這種方法進行的30多次培養都失敗了。1982年4月，由於有4天復活節的假日🫀，待分離的細菌在培養基中生長了5天👩🏼‍⚖️，結果發現細菌生長了👩🏻‍🔧。胃內細菌純培養的獲得🔌，是整個研究極其關鍵的一步🧚‍♂️👱。它不但確實無疑地肯定了胃酸環境下確有細菌生長（由於是從胃幽門部獲取的標本🤱🏽，因此開始稱之為“幽門彎曲桿菌”），而且為下一步可控性研究🤸🏽‍♀️，如對抗菌素的敏感性，它的致病性和機理等🈷️，奠定了基礎👨🏽‍✈️。

 

　　馬歇爾在獲得細菌的純培養後👮🏼‍♂️，立即將細菌送交帕斯醫院的電鏡專家阿姆斯特朗（Armstrong）🧔🎂，電鏡照片發現了這種細菌極其重要的形態學特征，它是一種在菌體上有4 5根鞭毛的桿菌👩🏻‍🚒，因而將它與當時已知的空腸彎曲桿菌區分開來💃🏻；1989年🧡，戈德溫（Goodwin）進一步經過RNA分析及其他特征的研究證明，這種細菌是一種不同於彎曲桿菌的新型菌屬，命名為“幽門螺桿菌”（Helicobacterpolori）簡稱HP💧🧖🏻‍♀️。藥物敏感試驗表明，HP對大多數抗生素都敏感，這就為下一步臨床治療研究，以及以後胃🧎🏻‍♂️、十二指腸潰瘍的臨床抗菌治療提供了極大的便利👷。

 

　　與此同時，馬歇爾開始求證科赫法則的第三條，即使這種細菌可以在動物身上復製出消化性潰瘍來🙆🏼。他們用豬進行反復感染，都不成功🗞。情急之下馬歇爾決定“以身試法”，直接用自己身體作感染試驗🗜🎭。在胃鏡檢查確證自己的胃沒有病的情況下🌝，馬歇爾持續吞服三天純培養的細菌🦵🏽，之後開始出現惡心、嘔吐、胃部疼痛等症狀🧏‍♀️，一周後👩‍🍳，胃鏡檢查證明了他得了胃炎🧑🏼‍🔬，並從活檢標本中檢出了細菌。第14天後🫣🧑🏻‍🌾，馬歇爾口服抗生素🕚，症狀在24小時內消失。1985年🏌🏻，馬歇爾的這項行動在“澳洲醫學雜誌”上✍🏽🤥，以“用幽門彎曲菌滿足科赫法則的嘗試”（Attempt to fulfill Koch's postulates for pyloric campylobacter）為題發表後，立即引起轟動😧，媒體紛紛予以報道，擴大了馬歇爾整個研究工作的知名度。應當講🚣⬇️，馬歇爾的這個自身人體試驗相當完美地證明了胃炎與HP之間的關系，但消化性潰瘍與HP的關系仍未得到證實🙍🏼‍♀️。事實上🆒，後來用無菌豬也證明了HP可以引發胃炎，但不能引起胃潰瘍。因此HP與消化性潰瘍之間的因果關系因不能滿足科赫法則的第三、四條標準⚜️，而始終得不到承認。

 

　　無奈之下👸，馬歇爾決定繞過科赫法則，開創一種新的“治療試驗”，來進行反證。其邏輯推理是📙：如果消化性潰瘍是由HP引起的⏯，那麽消除HP🧛，消化性潰瘍就應當可以治愈。後來的事實證明👂，這一研究策略上的改變，對消化性潰瘍的細菌學說的最終接受是非常關鍵的。1985—1986年間，馬歇爾對100名患有十二指腸潰瘍，同時又感染了HP的病人進行雙盲抗菌素治療試驗🤽🏼🕵🏼‍♀️。治療進行8周，在治療後第10周時檢查證實，經抗菌治療，體內HP消失的十二指腸潰瘍患者92%被治愈🎠，治療後🦶🏿，體內HP沒有完全根除的患者🤾🏼‍♀️，十二指腸潰瘍的治愈率只有61%。治療後一年，後者的復發率達84%，而前者只有21%🏇🏿👷🏻。上述研究結果使馬歇爾1988年就自信地說“我們的結果提示，幽門彎曲菌是目前為止描述過的十二指腸潰瘍最重要的致病因子”🙅🏽‍♀️。在這之後👨🏽‍✈️，其他一些臨床研究小組也相繼發表了與馬歇爾相同的研究結果，其中格雷漢姆（Graham）於1988 1990年間用雷尼替丁（一種抗酸藥物）💅🏽，加鉍劑和抗菌藥物（四環素和甲硝唑）治療HP陽性的胃及十二指腸潰瘍患者，治愈率達100%，隨訪兩年無一人復發。1994年，霍斯金（Hosking）等報告，單獨用抗菌藥物就能有效治愈消化道潰瘍。在1985 1994年的10年間，世界上至少5 6個重要的臨床研究小組在對抗菌治療消化性潰瘍進行深入的研究，除上述的二個研究小組外，還有柯夫蘭（Coghlan🖖，1987）、勞斯（Rawws 1990）👨🏼‍🦱、波爾（Boer，1994），他們的研究也都獲得了與馬歇爾相同的結果。

 

　　這樣，到20世紀90年代初，已有充分的資料證明，HP確與消化性潰瘍之間有明確的因果關系🖌，現在需要的是科學共同體對這些結果的認可和接受。盡管新假說（理論）的接受是科學發展的重要方式，但在大多數科學領域🤽🏿‍♀️，並沒有一個程序化的認同新科學理論的機製，但在醫學中卻不同。由於某種關於疾病的新理論不但會改變對疾病的認識👌，並有可能產生新的，更有效的治療方法🐦‍⬛，因此當有利於新理論的證據積累到一定程度之後，媒體的宣傳和公眾的壓力就會對新理論的認同產生緊迫感。從1977年始🤵🏿，美國國家衛生研究院（NIH）啟動了一個“認同發展會議”（National Institute of Health Consensus Development Conferences），不定時地對有爭議的重大醫學問題進行討論，形成認同。1994年2月🦴，NIH在華盛頓召開了對消化性潰瘍中幽門螺桿菌作用的認同發展會議，會議主席是美國密歇根大學內科學系主任亞瑪達（Yamada）👨🏿‍🔬，另有15名成員，包括擁護消化性潰瘍細菌學說，以及反對這個學說的學者，也有與此理論無利害關系的學者😡。1994年2月9日🖖🏽，會議產生了一份認同文件指出👁🥳，“根除幽門螺桿菌可以明顯降低潰瘍病的復發率，這是幽門螺桿菌在消化性潰瘍中起重要致病作用的最有力的證據🐲。”文件建議，對患有HP感染的消化性潰瘍患者進行抗菌治療。這份聲名文件隨後發表在具有眾多讀者和廣泛影響的《美國醫學會雜誌》（JAMA）上🚾，對消化性潰瘍的細菌學說的社會認同起到了非常重要的作用。由於參加認同會議的都是具有廣泛代表性的“科學共同體”的重要成員，因此基本上可以認為🥞，這個認同會議文件就是消化性潰瘍細菌學說被接受的標誌👨‍👩‍👧。雖然還有一些學者對研究沒有完全滿足科赫法則表示了不同意見，但它已經不是科學共同體的主流了🏣，此時醫生們討論的話題已不再是HP與潰瘍的關系，而是如何確定更有效的抗菌治療方案了🐍。1995年🦤，馬歇爾獲得拉斯克（lasker）獎𓀛，授獎的理由是🟫：“表彰他在幽門螺桿菌導致消化性潰瘍的這一有創見的發現👨🏿‍🚒。”拉斯克獎是美國最高科學獎，許多獲這個獎的科學家後來都獲得了諾貝爾獎。馬歇爾在獲此獎後10年，於2005年與沃倫一起獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

 

　　消化性潰瘍細菌學說的確立🎪🧛🏽‍♀️，改變了人們對這類疾病的傳統認識，它肯定了在胃酸的環境下可以有細菌生長，並是導致消化性潰瘍的重要發病因素；用抗菌治療的方法可以有效地治療消化性潰瘍👩🏻‍🎓🎑，這些新概念都帶有觀念革命的性質。其結果是使原來遷延難治🧗🏻‍♂️，復發率很高的胃🤷🏼‍♂️、十二指腸潰瘍成了臨床可以治愈的疾病，醫學科學因而進步。但它是否就是庫恩（T.S.Kuhn）所謂的“科學革命”呢👳🏽？

 

　　“中國式套箱”

 

　　自20世紀30年代以來💾，邏輯實證主義曾長期占據西方科學哲學的主流地位🐬，它認為科學知識增長是一個直線，連續積累的靜態發展過程。在這個過程中👨🏿‍🦳，先前的理論不斷被新理論所包容。美國科學哲學家內格爾（ErnestNagel）把這個模式形象的比喻為“中國式套箱”，大套中♥︎，中套小🧏🏻‍♀️，小套更小。這種“中國式套箱”的科學理論發展模式強調，新理論並不廢棄舊理論，而是將其包含在新理論之中，使之更為完善和全面🆎，從而使人類的認識越來越逼近真理。它關於新舊理論更替的二條基本條件就是：（1）新理論不但能夠解釋舊理論所解釋的事實，而且能夠解釋舊理論無法解釋的事實；（2）新理論能夠預言舊理論無法預言的事實。

 

　　傳統觀念認為🪩，消化性潰瘍是由胃酸過多引起的，抑製胃酸分泌的藥物都能很好地緩解，有時甚至可以治愈胃🌗、十二指腸潰瘍。而胃酸分泌過多可以由生活方式導致的應激引起📶，遺傳因素在消化性潰瘍中也起重要作用。由於消化性潰瘍的細菌學說與傳統理論似乎是完全不同的新理論，而且與胃酸環境中細菌不能生長的“常規”情況也是相悖的✍️。因此這個假說在開始階段受到臨床醫生們的抵製是不奇怪的🎍。

 

　　1983年1月，在完成100例臨床觀察後，馬歇爾和沃倫向將要召開的澳大利亞胃腸學大會提交了一份關於細菌引起消化道潰瘍的研究報告，但當即被否決退回。有趣的是👷🏼‍♂️，馬歇爾 沃倫的發現卻引起了微生物學家們的重視，在弗裏曼德醫院的微生物學家麥吉裏（McGechie）的推薦下，馬歇爾和沃倫參加了1983年在布魯塞爾召開的國際彎曲菌問題研討會，報告立即引起了與會的醫學微生物學家們的廣泛興趣🚙，並註意到這個發現的“革命”意義。此次會議以後，一些重要的醫學微生物學家都開始研究幽門螺桿菌與胃👂🏽、十二指腸潰瘍的關系，並獲得了與馬歇爾 沃倫相同的結果。這樣🚈，消化性潰瘍的細菌學說獲得了微生物學家的加盟，它的社會認同範圍開始擴大，那些相信消化性潰瘍細菌學說的微生物學家們說動了他們胃腸道醫生同行，一種參與“革命”的激情洋溢在這些年輕的臨床醫學家心中🍄🤱🏼，他們立即加入到消化性潰瘍的抗菌治療的研究中來。據統計，1984年馬歇爾關於HP與消化性潰瘍關系的文章發表以後的5年間，各類雜誌上相關論文已達100多篇，HP與消化性潰瘍相關性研究已成為一個熱門🧑‍🦽‍➡️🧝🏼，到90年代初世界上已有數不清的臨床醫生和微生物學家們在對HP進行研究；至少有5 6個著名的研究小組在進行抗菌治療消化性潰瘍，並獲得了令人鼓舞的結果👱🏽。這些結果通過雜誌發表😉，媒體（包括“紐約時報”🍳、“華盛頓郵報”以及電視🛀🏽👨‍🦯‍➡️，廣播等）的廣泛宣傳🚴🏻‍♀️，新療法在大眾中引起廣泛關註，以致於常常是患者主動詢問臨床醫生要求試用這種新療法。這種陣勢對推動1994年NIH認同發表會議的召開具有重要作用。

 

　　另外一個使消化性潰瘍的細菌學說被認同的戲劇性事件是對HP致病機理研究。1991年🧑‍🦽🖤，格雷漢姆的研究證明，HP在強胃酸的環境下能夠生存的原因是它隱藏在胃粘膜層下方🈹，並產生氨😞，以中和胃酸的作用，這樣就造成了一個適合其生存的局部微環境👨🏻‍🚒。更令人驚異的發現是🧝🏽，HP可以促進胃泌素的釋放🧑🏼‍🚀，從而使胃壁細胞大量產生胃酸。這樣消化性潰瘍的細菌理論與傳統的高胃酸理論就由相互對立而“奇跡般”地融為一體了。細菌理論不但沒有否定胃酸理論🍄，反而從另一個角度肯定了它的正確性。而在實質上細菌理論變成了一個“大套箱”✮，將胃酸理論這個“小套箱”包入其中👩🏼‍✈️。這樣，對持傳統觀念的大多數臨床醫生來講，接受細菌理論的心理障礙就消除了𓀙。

 

　　另一個看起來平常👋🏽，而實際上意義重大的研究結果是🧑‍🦼‍➡️，1995年Boer小組證明🪃，在抗菌治療中📬，加用傳統的抗酸藥物可以明顯地增強治療效果。他們發現，用鉍劑🥸、四環素和甲硝唑三聯療法可使潰瘍的治愈率達到83%🧁，而加上抑酸劑奧美拉唑則可以使治愈率達到98%。這樣👩🏼‍🚒，細菌理論在治療上仍保留了抗酸療法的地位，這樣不但對臨床醫生，而且對每年有10幾億美元抗酸藥物銷售額的製藥企業來講🎧，都起到了“安撫”的作用。事實上，馬歇爾在後期進行大規模的臨床潰瘍病抗菌研究所需的大量經費有許多是來自Gist Brocades公司和Pfizer等公司。1996年馬歇爾的個人網頁上顯示，他為Astra-Merck🤽🏿‍♂️⚀，Eli-Lilley，Pfizer，Procter，Abbott等大公司作咨詢並收取酬金🤕，並在幾個製藥和診斷儀器公司持有股份和擁有股權。應該講🈳👨🏻‍🏭，消化性潰瘍的細菌學說除在起初由於觀念上的原因而受到臨床醫生們的一些抵製外💆🏽‍♀️，隨著實驗室和臨床研究的證據的積累，就開始被醫學界所逐步接受🤭。從1984年馬歇爾 沃倫的抗菌治療文章發表算起，不到5年的時間裏，消化性潰瘍的細菌學說就基本上被接受了🙋🏽‍♀️，以致馬歇爾在1989年發表的“幽門彎曲菌（即後來的HP）發現的歷史”一文中，相當得意地宣稱：“在我看來，幽門彎曲桿菌的故事，將會使醫學教科書關於感染性疾病的描述中增加消化性潰瘍疾病一章”🤹🏽‍♂️。

 

　　由此可見，消化性潰瘍的細菌學說的確認和接受，擴展了人們對潰瘍病原有的知識範圍，這種科學知識的增長方式並沒有否定原有的理論，而是使之更完善，在邏輯上更自洽，因此是典型的邏輯實證主義關於科學增長的“中國式套箱”模式。潰瘍的細菌學說從提出到論證的展開和最終被接受的整個過程中，科學家之間的相互合作，科學雜誌👩🏿‍🎤🤽🏼，大眾媒體，製藥企業👶🏽，政府機構之間互動的社會過程，都是在實驗室和臨床研究所獲得的實證證據的基礎上展開的，都可以在默頓的科學社會學的框架中得到解釋。在這個過程中，我們沒有看到“利益”和“權力”的明顯介入🌡，也沒有科學家人為建構知識，和科學家之間的“協商和妥協”👩🏼‍⚕️。因此，我們認為，消化性潰瘍的細菌學說這項“2005年諾貝爾生理學或醫學獎”所提出的觀點及其臨床應用，都不是“社會建構”的。由於細菌理論和胃酸理論之間並不存在“不可通約”性（這是庫恩科學革命理論的關鍵詞），因此此項醫學科學的重要突破甚至也不能稱之為庫恩式的科學革命🏰。

 

　　寬容

 

　　本文對“消化性潰瘍的細菌學說”的評述🏕，只是借助這個新鮮出爐的諾貝爾獎對科學知識的社會建構理論提出一個反證，並不表示作者全面肯定邏輯實證（經驗）主義的全部主張和全盤否定SSK學者們的所有觀點👨‍⚕️。我只是想說，在科學思想史上👨🏼‍🦰，無論是邏輯實證（經驗）主義💻，庫恩的科學革命理論，還是後現代科學哲學和SSK，這些理論派別都不同程度地反映了科學活動某一方面的特點和規律，都有它值得肯定的地方♓️，但它們都沒有📒，也不可能達到對科學這一復雜社會活動整體而全面的把握。它們不應當是相互對立排斥的🎖，而應當是可以互補和相容的。

 

　　至今為止🎮🐛，在一個廣寬的歷史背景下，宣揚文明與理性🧑‍🍼，將科學與人文精神相結合🍇，進行“宏大敘事”方面，可能沒有一個人比房龍（Van Loon）做得更好了🌤。在他的眾多著述中，我認為他於1926年出版的“The liberation of mankind”（也有為Tolerance）是寫得最深刻的一本👨‍✈️。人們總喜歡把“自由”的大字銘寫在自己戰鬥的大旗上，但寬容是一種比自由更重要的追求。如果沒有普遍寬容的心態♨️，一切自由都是空話。此書的“前言”是一個寓言🫢，極其深刻地表達了書中的思想：人類歷史上的悲劇都是由於不寬容引起的。人類如果不能擺脫“不寬容”的思想枷鎖，就只能永遠被禁錮在相互殘殺的牢籠之中。此書也許可以供今天國內外那些就“科學是什麽”等問題爭得你死我活的各方人士參考🅾️。

 

　　1999年普林斯頓大學出版社出版了“How Scientists explain disease”一書。作者是加拿大科學哲學家薩加德（Thagard）🤽🏿。在本書中👩🏼‍🎨，作者對“消化性潰瘍的細菌學說”的提出及接受的過程進行詳細的案例研究（Case Study）🪛，提出了他的科學哲學觀點🎉🧓🏽，認為科學是“一個認知互動💇‍♂️👒，社會互動和物理互動的復雜系統”。此書由劉學禮譯成中文👩🏼‍🍳，書名為《病因何在——科學家如何解釋疾病》，由上海科技教育出版社作為“哲人石叢書”之一於2001年9月出版發行。薩加德曾參加過1997年4月舉行的加拿大幽門螺桿菌認同會議，對幽門螺桿菌研究的歷史過程有比較準確的理解，因此本書對“那些對疾病（如消化性潰瘍）醫學知識的發展有廣泛興趣的讀者”和“歷史🫓、哲學⛹️‍♀️𓀒、心理學或科學社會學研究者”都有重要的參考價值。

 

（原載《中華讀書報》  作者：謝蜀生）