Smurf1通過泛素化介導Kindlin-2降解抑製整合素激活的分子機製

　　4月13日👨‍👩‍👧‍👧，基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學系張宏權教授課題組在國際權威細胞生物學期刊The Journal of Cell Biology發表論文，首次闡明整合素激活調控蛋白Kindlin-2的降解機製，並發現E3泛素連接酶Smurf1通過對Kindlin-2在細胞特定部位的降解而對受體整合素的激活起到負向調控作用這一新功能。論文題目為“Smurf1 inhibits integrin activation by controlling Kindlin-2 ubiquitination and degradation”。課題組魏瀟凡講師和博士研究生王翔為論文共同第一作者，張宏權教授為責任作者。該研究得到軍事醫學科學院張令強研究員課題組協助。

　　整合素(Integrins)是一類介導細胞外基質與細胞內微環境物理連接和信息連接的跨膜受體，控製著細胞的粘附🚹、運動、遷移👳🏻‍♂️、增殖和凋亡等基本細胞生物學功能，與胚胎正常發育及一系列包括腫瘤在內的重大疾病發生發展密切相關。整合素的激活是生命活動必不可少的👩🏻‍🦰，是細胞中最為關鍵的信號通路。目前已發現的能直接控製整合素激活的蛋白共有兩類：包括Talin與Kindlins。

　　張宏權教授課題組近年來在基質生物學(Matrix Biology) 領域取得系列重要研究突破，系統闡述了整合素激活調控蛋白Kindlin-2在發育、腫瘤和器官纖維化中的重要作用及在抗腫瘤和治療腎纖維化中的重要應用前景🔈。迄今發表了23篇有關Kindlin-2的系列SCI論文，獲選2016年北京市十二五重大科技成果👩🏼‍🎨。

　　本次發表長達17頁的論文揭示出重要的E3泛素連接酶Smurf1 可以通過促進Kindlin-2 蛋白泛素化和蛋白酶體降解調控整合素的激活🫸🏿，從而影響一系列整合素介導的細胞生物學功能🎤。利用基因敲除鼠和臨床病人標本🫅🏻，課題組在體內證實了Smurf1對Kindlin-2的降解作用👈🏽。該工作拓展和深化了整合素激活的調節機製，並通過揭示Smurf1 的新功能提出Smurf1 在發育及腫瘤中發揮作用的可能機製是通過調控Kindlin-2 的蛋白量及整合素的激活👳🏿‍♀️。更為重要的是👨🏻‍🌾👣，解析Kindlin-2蛋白穩定性調控的機製將有助於開發相關藥物，幹預腫瘤及腎臟纖維化的發生和進展🐄。

　　另外🐿，該工作對前期《自然細胞生物學》雜誌(Huang,et.al, NCB, 2009)的一項報道提出質疑和挑戰。通過大量研究數據𓀛，課題組提出NCB所報道的“Smurf1介導整合素激活蛋白Talin頭部降解”的結論是錯誤的，指出Smurf1在各種試驗過的細胞系中以及動物體內均不能介導Talin頭部及全長分子的降解。這一結論得到JCB雜誌資深編輯和論文審稿人的認同❄️，論文同時獲得高度評價✯。

　　該工作得到了國家自然科學基金重點和面上項目🌮、科技部“973”計劃項目及北京市自然科學基金重大項目的資助。

　　論文鏈接🚵🏼‍♂️：http://jcb.rupress.org/content/early/2017/04/12/jcb.201609073

　　（基礎醫學院）

編輯：韓娜