近日，顧晉教授研究團隊在AACR系列《Cancer Immunology Research》雜誌上發表了題為 “Somatic Mutations and Immune Alternation in Rectal Cancer Following Neoadjuvant Chemoradiotherapy”的研究論文。

　　該研究指出，對直腸癌，特別是局部進展期中低位直腸癌的治療中，術前放化療可以提高保留肛門的幾率🈲，增加局部控製率，但是🎹，臨床上發現直腸癌患者術前放化療的治療效果個體差異較大，而且，仍然有30%的患者會在術後出現遠處轉移🫵🏽。

　　免疫檢測點抑製劑(CPI)PD-1/CTLA4在惡性黑色素瘤及非小細胞肺癌等腫瘤治療中呈現顯著療效，而在結直腸癌中只在高度微衛星不穩定MSI-H患者中有效🐺，兩者均提示CPI的響應依賴腫瘤特異性免疫反應的激活，所以應用免疫治療同樣是目前治療的熱點。

　　顧晉教授團隊將直腸癌術前放療和免疫治療相結合🧑🏼‍💼，在免疫方向尋找術前放療療效的突破口，並提出假設🚈⛹🏻，進行新輔助放化療的直腸癌是CPI治療的適合人群。  

　　首先，研究團隊通過數據分析發現與治療前相比🫚，新輔助放化療後組織中表達顯著升高的基因主要富集在免疫激活相關通路，包括interferon signaling, antigen presentation, class I MHC-mediated antigen processing and presentation, PD-1 signaling, peptide–ligand binding receptors及costimulation from the CD28 family。研究團隊進一步通過全外顯子測序分析了治療前後組織的突變譜😖，發現新輔助放化療誘導了新突變和新抗原產生，這一結果在TCGA數據庫中也得到證實🚋🏊🏽‍♂️。同時🎎，結合RNAseq的數據📳🚨，研究團隊對樣本突變負荷與基因表達的相關性進行分析👛，發現突變負荷與免疫激活相關通路顯著相關，包括alpha-defensins, IL2 family signaling, GM-CSF signaling和其他幾個interleukin-related pathways。研究提示，新輔助放化療誘導了低位進展期直腸癌患者的免疫激活🧓🏽，新生抗原的產生是放化療誘導機體免疫激活的原因。研究結果證實進行新輔助放化療的直腸癌患者是CPI治療的適合人群。研究者進一步通過體內動物實驗證實給予放療可以增加直腸癌PD-1/PD-L1的療效🧔🏿。

　　研究團隊同時發現👩‍🚒，腫瘤組織中突變負荷與新輔助治療的敏感性呈現正相關🫎，突變負荷越高的患者對放化療的敏感性越高，與TRG分級成負相關（Pearson r ="-0.5418, P ="0.0454）；並在ctDNA水平得到證實，放化療敏感組bTMB顯著高於抵抗組🦴。另外🧑‍🦰，通過分析放療敏感組及抵抗組的基因表達譜🤦🏽💝，研究團隊發現差異表達基因大部分高表達於放療敏感組，且富集在免疫激活通路🤛🏿。免疫細胞成分分析顯示，敏感組中CD8+ T細胞和CD4+ T 細胞比率高於抵抗組🤵🏻‍♂️，而抵抗組中Treg 細胞高於敏感組。研究結果提示🦋，患者機體免疫狀態與體細胞突變負荷相關，並與患者對於新輔助放化療的反應相關。突變負荷/bTMB有望成為對新輔助放化療療效反應進行篩選的生物標記物。

　　此項研究也分析了PD1⛹🏻、PDL1及PDL2在腸癌預後中的意義，發現PDL1及PDL2在腸癌的不同部位、不同分期中呈現不同的作用，體現出腸道不同部位免疫微環境的異質性，腸癌進展對於免疫微環境的重塑作用，也提示免疫治療個體化的重要意義。在接受新輔助放化療的患者，CD8低表達組，PD-L1 的表達與無疾病存活呈現顯著負相關🐡。 因此，放化療後組織浸潤CD8細胞比率可能成為潛在的標誌物，所以可將患者分為未來免疫治療組（CD8高表達）或單純手術組（CD8低表達）。

　　研究團隊認為，新輔助放化療通過引起腫瘤細胞突變及新抗原的增多🧑🏿‍✈️，從而激活了體內的腫瘤特異性免疫，使新輔助放化療患者成為CPI治療的候選人群🕵🏿‍♂️。而且後期將進一步通過研究腫瘤突變負荷，以及聯合CD8的表達，達到篩選出對放療和免疫治療響應的患者𓀇。  

　　（首鋼醫院供稿）

       編輯：玉潔