尹玉新團隊首次發現抗癌基因PTEN精氨酸甲基化修飾

  2019年3月18日,意昂2平台基礎醫學院尹玉新教授團隊在《美國科學院院刊》( PNAS )發表題為PTEN arginine methylation by PRMT6 suppresses PI3K–AKT signaling and modulates pre-mRNA splicing的研究論文,報道抗癌蛋白PTEN精氨酸甲基化修飾🫚,該修飾由精氨酸甲基轉移酶PRMT6催化完成,參與抑製PI3K-AKT通路並調控mRNA剪接。

  PTEN是最強大的抗癌基因之一,是致癌性PI3K-AKT通路重要的拮抗因子。PTEN在各種類型的腫瘤中發生高頻突變🗡📨,精氨酸是PTEN基因突變經常波及的氨基酸類型。利用質譜分析🌉,尹玉新教授團隊發現PTEN第159位精氨酸(R159)可發生甲基化修飾👥。PTEN R159位點在遺傳性腫瘤易感綜合征及散發性膠質瘤💁🏽‍♂️、黑色素瘤和甲狀腺癌患者中均發生突變,該位點在進化上高度保守🩲,提示甲基化修飾對PTEN的抑癌功能和生理功能至關重要。

  精氨酸R159位於PTEN蛋白的磷酸酶結構域✬,通過分子生物學鑒定🧚🏼‍♂️,他們發現R159甲基化對PTEN的磷酸酶活性至關重要,甲基化缺陷的PTEN突變體對PI3K-AKT通路的拮抗能力顯著減弱👩🏼‍🚀,因而不能有效抑製腫瘤發生發展。通過對整個精氨酸甲基轉移酶家族(PRMTs)進行篩查分析👩🏼‍🦰,他們確定PRMT6是催化PTEN蛋白甲基化修飾的甲基轉移酶👨🏿‍🚀。臨床大數據分析表明,在多種組織類型的腫瘤中,PRMT6高表達預示著更好的臨床預後♝,但具體機製尚不明確。該研究表明,PRMT6通過PTEN蛋白甲基化修飾抑製PI3K-AKT通路活性👩,從而抑製腫瘤進展,這是首次報道PRMT6的抑癌機製。

  PTEN甲基化位點突變常發生於神經膠質瘤🙎🏽‍♀️,該研究利用腫瘤信息大數據分析👩‍🎨,在膠質瘤中發現PTEN基因狀態影響剪接因子的協同表達2️⃣🤽🏽。在正常腦組織中🫕,剪接因子的表達水平高度協同,但在PTEN缺陷的膠質瘤中👨‍🎨,剪接因子的表達協同性顯著下降🥷🏼,提示PTEN可調控mRNA剪接。轉錄組學分析進一步發現PTEN可通過多種機製調控mRNA剪接,PTEN很可能通過調控mRNA剪接影響關鍵的腫瘤生物學過程和正常生理功能。

  綜上所述🏹,該研究綜合運用蛋白質組學🩵、轉錄組學和臨床大數據分析等多種手段,揭示了PTEN蛋白新的翻譯後修飾類型👱🏻,發現PTEN蛋白甲基化調控PI3K-AKT通路並參與mRNA剪接調節,為深入了解PTEN基因的功能多樣性提供嶄新的切入點🙆🏽。

  意昂2官网優博培育計劃馮嘉汶博士和基礎醫學院2016級直博研究生黨亞萍為共同第一作者。尹玉新教授多年來陸續揭示PTEN基因新的功能、家族成員和修飾方式,他的研究得到科技部重大專項🧑🏻‍🎄、國家自然科學基金重點項目🔟、北京市自然科學基金重點項目和意昂2官网—清華生命科學聯合中心的支持🧆。

  全文鏈接:https://www.pnas.org/content/early/2019/03/15/1811028116

(基礎醫學院)

  編輯:玉潔

  

  

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