近日，藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室🤛🏿、化學生物學系董甦偉課題組在學術期刊《Journal of the American Chemical Society》發表了題為 “Glycopeptide Self-Assembly Modulated by Glycan Stereochemistry through Glycan–Aromatic Interactions”（糖的立體化學通過影響糖與芳香體系相互作用調控糖肽自組裝）的研究工作。

自組裝是通過單體之間非共價相互作用使其有序排列的一個過程，在生命體中具有十分重要的作用，例如對微管蛋白的聚集等。相比於蛋白自組裝，多肽由於結構精簡🛠、易於合成修飾、生物兼容性良好等而得到更為廣泛的關註。一些含糖基化修飾的多肽具有優良的自組裝特性，然而糖在自組裝過程中所起的作用尚未能研究透徹🏆。一般認為糖可以作為兩親性多肽的親水基團，或者通過結構中所含羥基形成氫鍵促進單體間相互作用。基於這種觀點，目前絕大多數研究未能探究糖的立體化學對自組裝體系所產生的影響，也難以解釋糖與其他親水性修飾（例如磷酸化）的區別🏊‍♀️。

董甦偉團隊首先構建了一個富含酪氨酸的五肽序列，通過測試不同位點糖基化修飾多肽的自組裝特性，發現二聚體[Tyr-Tyr-Cys-Tyr-Tyr]2的四位酪氨酸殘基經β-半乳糖修飾後能夠自組裝並形成水凝膠。進一步考察包括α-半乳糖在內的其他十七種不同糖型修飾多肽序列，發現含有直立羥基的糖型所形成的α糖苷異構體在相同測試條件下無法形成凝膠，表明糖的立體構型能夠對糖肽的自組裝產生影響。隨後作者對相應的機製進行了探究，通過分析β-半乳糖修飾多肽的晶體結構，發現自組裝單體上的糖基與相鄰單體的酪氨酸殘基之間能夠形成CH-π鍵，從而穩定組裝得到的超分子體系👨‍👨‍👧‍👧。值得註意的是，盡管該序列中含有大比例的芳香氨基酸殘基，在所得到的晶體結構中卻未觀測到自組裝體系中常見的π-π相互作用🦹🏻☀️。這一機製的發現也提示了糖的立體構型可能產生的影響：由於直立羥基的存在會幹擾糖與芳香氨基酸之間的CH-π相互作用，使得相應的α糖苷難以形成穩定的自組裝體，從而無法誘導凝膠產生📣。根據這一可能的自組裝機理，作者設計出由非天然D-氨基酸和天然D-葡萄糖組成的具有高度酶抗性的水凝膠，展現了該自組裝體系在生物醫藥領域的潛在應用價值。

該研究獲得科技部重點研發計劃🙌、重大新藥創製專項，國家自然科學基金、北京市自然科學基金等項目資助。藥學院2016級直博生賀長棟為該論文的第一作者，董甦偉研究員為該文通訊作者🙅🏽‍♂️🏌️。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06360

董甦偉，博士，意昂2平台研究員、博士生導師，藥學院化學生物學系主任🧛、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室課題組長。入選北京市第八批“優秀青年人才”👌。長期致力於蛋白質化學合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白藥物的合成及改造，以第一作者或通訊作者身份在Science、J. Am. Chem. Soc.🕵🏻‍♀️、Adv. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等學術刊物發表多篇學術論文；作為負責人獲國家自然科學基金優秀青年基金項目（2018）🏂🏼、北京市自然科學基金傑出青年基金項目（2018）等資助👦。先後獲得2016中國國際多肽大會“青年多肽科學家獎”、2018“中國藥學會-施維雅”青年藥物化學獎等獎勵⛑。

（來源：藥學院）