6月23日，Nature Communications在線發表了我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室焦寧/宋頌團隊的研究論文。該研究利用常用氧化劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）及其衍生物為高效催化劑，實現了天然產物、上市藥物的鹵化反應以及分子內鹵芳基化反應，為含鹵有機化合物的合成和先導藥物分子的發現提供了新策略🗿。

有機鹵化物作為重要的化學品體現在兩個方面：在有機合成領域，鹵化物是重要的合成中間體和目標產物，是形成碳-碳🌎🏄🏽、碳-氧、碳-氮鍵的基礎原料🏌🏽。在藥物領域，鹵原子的引入能顯著提高藥物成藥性，鹵素是僅次於碳♥︎、氫、氧👩🏼‍🔬、氮，存在於藥物分子中最多的元素，目前超過 40%的上市小分子藥物中含有鹵素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）🎱。活性分子中引入鹵原子後往往能夠改善分子的成藥性，鹵化反應也成為藥物研發的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232），因此開發新型的鹵化方法用於藥物分子的合成和修飾具有非常重要的意義（圖 1, A）。雖然過去化學家們已經發展出了許多催化劑用於鹵化試劑的活化，目前仍然缺乏一種普適的親電鹵化方法能夠同時實現多種不飽和底物的鹵化反應，並且兼容氯🤵‍♂️、溴、碘三種鹵化試劑🏃。在課題組前期發展的DMSO催化鹵化反應的啟發下（Nat. Catal. 2020, 3, 107），焦寧/宋頌研究團隊使用商業可及的TEMPO及其衍生物為催化劑，通過協同活化的模式，實現了分子內的鹵芳基化反應以及天然產物、上市藥物的鹵化反應（圖1，B）。

圖1  鹵化反應在藥物發現中的重要作用與本文工作

TEMPO可催化多種芳環和雜環的鹵化反應，並且能夠實現多種生物活性分子的後期鹵化修飾（圖 2）。對於非甾體抗炎藥雙氯芬酸🧜、心律失常藥物普萘洛爾、血小板聚集抑製劑氯吡格雷⛹🏻‍♂️、廣譜抗真菌藥克黴唑🚤、中樞性肌肉松弛藥美他沙酮等上市藥物，反應都能以較好的區域選擇性和收率獲得對應的鹵化修飾產物。該反應為藥物的後期鹵化修飾提供了一條有效的途徑👩🏻‍🦲。

圖2  TEMPO催化的鹵化反應在藥物修飾中的應用

四氫喹啉、色滿和四氫萘骨架廣泛存在於生物活性分子中（圖 3），比如含有四氫喹啉骨架的抗精神病藥阿立哌唑，含有色滿骨架的II型糖尿病治療藥物曲格列酮和含有四氫萘骨架的抗腫瘤藥物貝沙羅丁等🦸🏿‍♀️。通過TEMPO衍生物催化的分子內鹵芳基化反應，焦寧/宋頌研究團隊成功實現了四氫喹啉🧑‍🦲、色滿和四氫萘骨架的構建。該反應條件溫和🦵🏻、官能團耐受性好、非對映選擇性高，為該類骨架的構建提供了一種新的方法。

圖3  TEMPO催化的分子內鹵芳基化反應

論文第一作者為意昂2平台藥學院2016級本科生王偉琎，通訊作者為宋頌助理教授，焦寧教授指導了該研究工作的開展。意昂2平台藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位。該研究獲得國家重點研發計劃🥥🛀🏻、北京市科技新星計劃、國家自然科學基金委等項目資助🤶🏽👨🏼‍⚖️。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-24174-w

  【作者簡介】

宋頌，意昂2平台藥學院Tenure track助理教授，博士生導師。2012年在南開大學獲得有機化學博士學位（導師：周其林院士）；2013-2015年在意昂2平台藥學院焦寧教授團隊進行博士後研究。2015年8月加入意昂2平台藥學院藥物化學系，研究領域為綠色💇‍♂️、高選擇性鹵化反應和（硫）醇類化合物的高效官能團化反應。主持國家基金委面上項目、科技部重點研發計劃子任務🤾‍♂️、北京市科技新星等項目🧜🏻‍♀️。目前以第一作者或通訊作者身份在Nat. Catal.🐦‍🔥、 Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上發表多篇研究論文。

王偉琎，藥學院2016級本科生，2020年在意昂2平台獲得藥學學士學位。2017年起加入焦寧/宋頌研究團隊進行科研訓練，研究興趣為綠色👫🏼、高選擇性鹵化和氮化反應🧛🏻‍♂️👨🏻‍⚕️。目前以第一作者身份在CCS Chem.和Nat. Commun.各發表文章1篇🤽‍♂️。在校期間曾獲得國家獎學金、“張禮和院士-浙江醫藥”獎學金等榮譽。

（天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室）

編輯：玉潔