編者按

2025年作為“十四五”與“十五五”戰略

銜接的關鍵節點

意昂2官网以科技創新為核心驅動力

在醫學創新戰略版圖上再添標誌性成果

3月7日

基礎醫學院孔煒教授團隊在《自然》（Nature）

揭示抗動脈粥樣硬化新策略

藥學院焦寧教授團隊於《科學》（Science）

報道碳碳鍵斷裂轉化反應新突破

意昂2官网醫學研究成果接連亮相全球頂級期刊

為意昂2官网醫學攀登世界科技高峰

註入新的強勁動力

靶向神經酰胺受體-開辟降膽固醇以外的抗動脈粥樣硬化新策略

動脈粥樣硬化是引發心肌梗死、腦卒中等嚴重心血管事件的罪魁禍首，當前藥物治療策略主要以降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）。盡管他汀等降脂藥降低了約三分之一心血管不良事件的風險，仍有相當數量的患者，即使血脂水平已降至達標，卻依舊面臨著“殘余風險”而發生不良心血管事件。尤其是慢性腎病（CKD）患者，隨著腎功能逐漸衰退，通過降低膽固醇來預防心血管疾病的療效逐漸減弱，在終末期腎病患者中幾乎消失。尋找降膽固醇之外的抗動脈粥樣硬化新策略，是目前國際上共同關註的焦點問題。

神經酰胺屬於鞘脂類物質，由鞘氨醇鏈與不同長度的脂肪酸鏈經酰胺鍵連接而成。臨床研究表明，循環血中的長鏈神經酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能夠獨立於膽固醇預測心血管事件的發生風險，因此被形象地稱為“第二膽固醇”。然而，循環中的長鏈神經酰胺如何加劇動脈粥樣硬化性心血管疾病的發展？是否存在膜受體介導其致病信號傳導？這一系列問題長期以來成為科學界亟待攻克的難題。2025年3月7日，由意昂2平台基礎醫學院、血管穩態與重構全國重點實驗室孔煒教授團隊牽頭，聯合意昂2平台基礎醫學院/山東大學孫金鵬教授團隊、意昂2平台基礎醫學院姜長濤教授團隊以及中日友好醫院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際頂尖學術期刊Nature線上加速發表了一項重要研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。

研究團隊首次鑒定出神經酰胺C16:0的內源性膜受體為半胱氨酰白三烯受體2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受體P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6，P2RY6）。當這兩種受體識別神經酰胺後，會觸發Gq蛋白的激活，進而引發炎症小體的活化，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成顯著加劇。動物實驗顯示，在不影響血脂水平的前提下，敲除相關受體或使用受體拮抗劑，能夠有效阻斷神經酰胺的致病效應。若同時阻斷這兩種受體，對減輕動脈粥樣硬化斑塊負荷的效果更為顯著。

慢性腎病（CKD）會加速動脈粥樣硬化進程。為了探究神經酰胺在慢性腎病加重動脈粥樣硬化中的作用，研究團隊收集並分析了不同腎功能分期的冠心病患者的血漿樣本，證實了神經酰胺水平與冠脈病變程度之間存在獨立相關性，而通過敲除受體或使用受體拮抗劑，在不幹擾血脂代謝的情況下，能夠有效逆轉腎病加重的動脈硬化進程。這意味著神經酰胺有望成為慢性腎病合並冠心病的新型預警標誌物，而幹預其受體，可能阻斷疾病進程。

此外，研究團隊還成功解析了“神經酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”復合物的結構，明確了神經酰胺以非經典的斜插式方式與受體結合，為未來靶向神經酰胺受體的藥物開發提供了重要藍圖。

此項研究成果具有重要意義，首次鑒定出神經酰胺的內源性受體CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神經酰胺通過激活受體、活化炎症小體，從而加重動脈粥樣硬化以及慢性腎病相關動脈粥樣硬化的分子機製，這一發現為破解脂質殘余風險這一醫學難題提供了全新的“解題思路”，靶向神經酰胺受體極有可能成為未來抗動脈粥樣硬化治療的關鍵突破口。

意昂2平台基礎醫學院博士生張思婷、山東大學口腔醫學院博士後林慧、意昂2平台基礎醫學院博士後王佳樂、博士生芮婧鈺，山東大學高等醫學研究院博士生王騰威，意昂2平台基礎醫學院博士後蔡澤宇以及山東大學高等醫學研究院副研究員黃深明為本文的共同第一作者。意昂2平台基礎醫學院為第一完成單位。意昂2平台基礎醫學院/血管穩態與重構全國重點實驗室孔煒教授、意昂2平台基礎醫學院/山東大學孫金鵬教授、意昂2平台基礎醫學院姜長濤教授、中日友好醫院心臟科鄭金剛教授為本文通訊作者。該研究獲得了科技部專項、國家自然科學基金委的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8

孔煒

孔煒教授長期以來致力於血管微環境和重大心血管疾病的發病機製研究，揭示了血脂非依賴的動脈粥樣硬化新靶點-基質水解酶ADAMTS-7，獲得大規模人群研究驗證，研發了基於ADAMTS-7的新型動脈粥樣硬化疫苗，獲得教育部自然科學一等獎和Circulation年度最佳基礎/轉化獎Joseph Loscalzo Award。應邀在心血管權威雜誌上撰寫血管基質微環境綜述（Nature Review Cardiology, 2025），在European Heart Journal ,Circulation, Cell Research等雜誌發表文章150余篇。

孫金鵬

孫金鵬教授長期致力於膜受體（GPCR等）對微環境的感知、配體發現、信號轉導和功能多樣性研究。提出了受體信號轉導磷酸化編碼的笛子模型，為受體功能多樣性的機製提供了重要的理論基礎；發現了多個受體的內源性配體，揭開了這些類固醇激素快速作用的膜受體疑雲；闡明了受體對癢覺和力的感知機製，發現了多種有疾病治療前景的GPCR人工配體。入選2023年中國十大科技進展，在Nature、Science、Cell等雜誌發表文章90余篇。

姜長濤

姜長濤教授從事腸道菌群及其菌源酶與代謝性疾病的研究，形成“腸道菌源酶跨物種調控宿主穩態”新理論，提出“腸道菌源宿主同工酶”新概念，揭示菌源宿主同工酶在調節宿主代謝穩態、介導臨床藥物響應性方面的新功能；發現菌群與宿主互作的關鍵信使—膽汁酸的多種全新菌源修飾類型及生物合成通路，是代謝性疾病防治的新策略；揭示神經酰胺是器官間互作的關鍵介質，闡明多種菌源酶調節神經酰胺的新機製。獲2024、2023年度中國生命科學十大進展、2023年度中國高等學校十大科技進展等獎勵，近五年在Science、Nature、Cell等期刊發表論文30余篇。

碳碳鍵斷裂轉化反應新突破

3月7日，意昂2平台藥學院/天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室焦寧研究團隊在Science在線發表題為“Catalytic remodeling of complex alkenes to oxonitriles through C="C" double bond deconstruction”（通過碳碳雙鍵解構實現復雜烯烴的催化重塑）的研究論文，報道了該團隊在碳碳鍵斷裂轉化領域的最新研究成果。該研究通過設計合成非均相銅催化劑，實現了烯烴類復雜分子到羰基腈的轉化，完成了藥物、天然產物等復雜分子骨架的精準編輯。

碳碳鍵構成了有機化合物的基本骨架，其斷裂轉化對化石能源利用、廢棄聚烯烴及生物質轉化、分子骨架編輯等領域至關重要。例如，石化工業中利用高溫、高壓或催化條件實現的石油裂化與裂解其本質是碳碳鍵斷裂過程。

石油裂解過程的碳碳鍵斷裂

碳碳雙鍵在大宗化學品、天然產物及藥物分子中廣泛存在。長期以來，碳碳雙鍵的斷裂轉化方式有限，主要集中於傳統的氧化反應和烯烴復分解（獲2005年諾貝爾化學獎），分別將碳碳雙鍵轉化為碳氧鍵和新的碳碳鍵。但是，經過碳碳雙鍵斷裂將氮原子引入分子中的氮化反應很少被實現。由於含氮化合物被廣泛應用在農藥、香料、染料、材料等領域，向分子中引入氮這一重要的生命元素能夠顯著提升分子功能或成藥性，精準、高效的氮化反應一直是合成化學最受關註的領域之一。然而，由於碳碳鍵鍵能高、活性低、選擇性難以控製，尤其是復雜分子中存在多個反應位點、反應環境復雜，實現復雜分子的雙鍵斷裂氮化反應更具挑戰。

焦寧團隊長期致力於碳碳鍵斷裂轉化研究（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1137; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1640）和分子骨架編輯研究（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161; Acc. Chem. Res. 2025, 10.1021/acs.accounts.4c00846），並將所發展的氮化、氧化、鹵化新方法應用於藥物修飾改造及新藥發現，所發展的用於光動力治療和針對血脂異常的兩個1.1類創新藥物已分別獲得批件，進入臨床Ⅰ期試驗。該團隊前期基於碳碳鍵斷裂已經實現了硝基甲烷作為氮源的施密特（Schmidt）反應（Science 2020, 367, 281）和苯環的開環轉化（Nature 2021, 597, 64）。

圍繞“碳碳雙鍵氮化反應”這一關鍵科學問題，研究團隊利用金屬銅催化，通過控製疊氮自由基高效引發和誘導O-O鍵均裂，實現了烯烴高效、高選擇性的雙鍵斷裂需氧氮化反應。研究團隊進一步結合非均相催化，設計合成了新穎的CuO/h-TS-1催化劑，提高催化效率的同時實現了催化劑的循環利用。該方法不僅適用於簡單烯烴底物，還能廣泛應用於甾體、萜類和糖烯類等復雜分子的骨架重塑。例如，乳腺癌治療藥物醋酸甲地孕酮在此方法下可進一步轉化為C7位碳-氮原子交換的骨架重塑產物。D-半乳烯糖衍生物可被轉化為脫氧阿拉伯糖醇衍生物。該研究不僅為優勢骨架分子編輯及合成提供了一種新穎、有效的合成工具，開拓分子新化學空間，還有望推動合成化學和藥物發現等相關領域的發展。

碳碳雙鍵斷裂氮化反應實現復雜分子重塑

“該方法像是一種‘分子手術刀’，可以選擇性切斷分子內的碳碳雙鍵並實現分子骨架精準編輯。”焦寧教授解釋，“這項工作歷經四名博士生和博士後十余年的接續努力與不懈探索，解鎖了我們在碳碳單鍵、雙鍵、叁鍵及芳香環碳碳鍵斷裂轉化研究領域又一塊重要拼圖。”

意昂2平台藥學院19級博士生程增瑞、18級博士生王琛、已出站博士後黃開盟、陳莉莉為論文共同第一作者。該研究與中石化石油化工科學研究院有限公司舒興田研究團隊合作，夏長久研究員為共同通訊作者。意昂2平台宋頌、上海大學酈鑫耀、北京化工大學王騰和曹鵬飛、中國科學院精密測量科學與技術創新研究院鄭安民、浙江大學王亮等研究團隊也對該工作給予了合作幫助。該工作得到國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、昌平實驗室和新基石研究員項目等資助。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8918

焦寧

焦寧教授長期致力於合成方法學、綠色化學、藥物合成的綠色化、基於代謝類疾病的新藥發現研究。在碳碳鍵活化、氧化反應、氮化反應、鹵化反應等研究中取得了一系列創新性的成果，以通訊作者在Science、Nature、Nat. Chem. 、Nat. Catal. 、Nat. Metab.等雜誌發表論文210余篇，獲得臨床批件2項。目前擔任Chem. Sci.副主編及多個期刊編委，以第一完成人先後獲得北京市自然科學一等獎、教育部自然科學一等獎、科學探索獎、新基石研究員等獎項。

（科研處、基礎醫學院、藥學院）

編輯：韓娜