近日，意昂2平台第一醫院兒童醫學中心黃婭茜和金紅芳團隊在Redox Biology（IF：10.7）發表了題為“Endogenous hydrogen sulfide persulfidates endothelin type A receptor to inhibit pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation”的研究論文。該研究首次揭示了硫化氫（H₂S）通過過硫化修飾內皮素A型受體（ETAR）蛋白第69位半胱氨酸巰基基團，抑製肺動脈平滑肌細胞（PASMC）增殖，抑製肺動脈高壓的新機製。

該論文的通訊作者為金紅芳教授和黃婭茜研究員，第一作者為兒科學2021級博士研究生張雅楠及2018級博士研究生田小雨📉。意昂2平台陳良怡教授👨🏻‍🚀、意昂2平台藥學院湯新景教授👨‍👩‍👧‍👧、北京阜外醫院耿彬教授⛏、意昂2平台基礎醫學院唐朝樞教授、意昂2平台第一醫院杜軍保教授對該研究工作給予了重要指導👱🏿。

研究背景

肺動脈高壓（PAH）是一種以肺血管重構和肺動脈壓力升高為特征的惡性心血管疾病，嚴重威脅患者生命健康。PASMC過度增殖是導致肺血管重構的關鍵環節。內皮素-1（ET-1）與ETAR結合在PASMC增殖中發揮重要作用，而ET-1與ETAR結合異常是PAH的重要病理生理機製💁🏻‍♀️。H₂S是心血管系統重要的氣體信號分子，其合成酶胱硫醚γ-裂解酶（CSE）在肺動脈高壓中顯著降低🔲。既往研究發現H₂S可抑製PASMC增殖，但H₂S是否通過調控ET-1/ETAR功能發揮作用尚不明確🕓☆。

研究發現

本研究揭示了內源性H₂S通過抑製ET-1與ETAR的結合，進而抑製PASMC增殖和肺血管重構的機製。首先，研究發現H₂S供體NaHS能夠顯著抑製ET-1與ETAR的結合，並減少ET-1誘導的PASMC增殖👷🏼‍♀️。通過活細胞成像和配體受體結合實驗，發現NaHS預處理顯著降低了ET-1與ETAR的結合能力，並抑製了PASMC的增殖標誌物Ki-67和PCNA的表達。此外，CSE基因敲除（CSE-KO）小鼠表現出肺血管重構的病理特征，肺動脈壓力升高，而NaHS治療能夠逆轉這些表型，表明內源性H₂S在抑製PASMC增殖和肺血管重構中發揮關鍵作用。

進一步在CSE敲低的HPASMCs中發現ET-1與ETAR結合增強，補充H₂S可抑製其結合增強的現象，ETAR受體阻斷劑BQ123幹預可取消內源性H₂S/CSE體系降低引起的ET-1與ETAR結合及PASMC增殖增強的現象。在CSE-KO小鼠中發現肺組織ETAR過硫化水平顯著降低，而NaHS治療能夠恢復這一修飾水平。類似地，NaHS在HPASMCs和HEK-293A細胞中也增加了ETAR的過硫化水平，巰基還原劑DTT幹預可阻斷H₂S對ETAR的過硫化修飾、H₂S抑製ET-1與ETAR結合及ET-1誘導PASMC增殖的效應🪙。這些結果表明，H₂S可通過過硫化修飾ETAR，抑製ET-1與ETAR的結合，進而抑製PASMC增殖。

為了確定ETAR的過硫化修飾位點，研究者采用定點突變技術，研究結果發現，ETAR C69S突變可消除H₂S對ETAR過硫化修飾🧖🏼、H₂S抑製ET-1與ETAR結合及ET-1誘導PASMC增殖的效應，提示H₂S通過過硫化修飾ETAR的Cys69來抑製ET-1與ETAR的結合，進而抑製PASMC增殖。

綜上所述，本研究首次揭示了H₂S通過過硫化修飾ETAR Cys69，抑製ET-1與ETAR結合，進而抑製PASMC增殖和肺血管重構。這一發現不僅深化了對H₂S心血管保護作用機製的理解，還為肺動脈高壓的防治提供了新的思路和潛在幹預靶點🔘。

【延伸閱讀】

通訊作者簡介

兒童醫學中心金紅芳

兒童醫學中心副主任、教授、博士生導師，教育部講座教授特聘教授、國家自然科學基金優秀青年基金獲得者🛣、國家高層次人才特殊支持計劃獲得者🎗、教育部新世紀優秀人才及北京市科技新星。擔任世界華人兒科醫師協會心血管專委會主任委員和中華醫學會兒科學分會心血管學組副組長，作為第一完成人榮獲部委級科技獎勵2項，榮獲樹蘭醫學青年獎、茅以升科學技術獎-北京青年科技及意昂2平台屠呦呦青年學者獎。

金紅芳教授帶領團隊在兒科心血管疾病發病機製及診治研究領域取得了系列國際領先的突破性創新成果，首次發現並提出“內源性二氧化硫是心血管調節的新的氣體信號分子”，揭示了心血管疾病發病的新機製，帶動形成了“內源性二氧化硫生物學”新領域；圍繞影響兒童健康的重要疾病兒童暈厥等功能性心血管病進行了系統、深入的創新性研究，在相關疾病的發現與提出、疾病的診斷技術與個體化治療策略創立等方面取得了突出成就🕵🏿‍♂️。

兒童醫學中心黃婭茜

兒童醫學中心研究員，博士生導師🤾🏻‍♀️。主要研究方向為氣體信號分子與心血管調控，為國家高層次人才特殊支持計劃獲得者。主持多項國家及部委級課題。擔任中華醫學會兒科學分會心血管學組青年學組副組長和全國小兒心肌病協作組副組長。

第一作者簡介

張雅楠

兒科學2021級博士研究生，主要研究方向為含硫氣體分子與心血管疾病。

田小雨

兒科學2018級博士研究生，主要研究方向為含硫氣體分子與心血管疾病。

（意昂2官网醫院兒童醫學中心）

編輯：玉潔